γράφει ο Θ. Αγοραστός, Καθηγητής Μαιευτικής-Γυναικολογίας ΑΠΘ, Πρόεδρος της Ελληνικής HPV Εταιρείας
Ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας αποτελεί σήμερα τη 4η κατά σειρά συχνότητας κακοήθη νόσο των γυναικών παγκοσμίως, μετά τους καρκίνους μαστού, εντέρου και πνευμόνων. Περίπου 570.000 περιπτώσεις και 311.000 θάνατοι από την νόσο αυτή πιστοποιήθηκαν σε όλο τον κόσμο το 2018,1 η παγκόσμια επίπτωση όμως της νόσου (13,1 ανά 100.000 γυναίκες ανά έτος) διαφοροποιείται σημαντικά μεταξύ των διαφόρων χωρών, ανάλογα με το κοινωνικο-οικονομικό τους επίπεδο, από 2 έως και 75 ανά 100.000 γυναίκες ανά έτος2 (στην Ελλάδα η επίπτωση ανήλθε το 2018 στις 7,9/100.000 και η θνησιμότητα στις 2,0/100.000 γυναίκες)2. Είναι άξιο ιδιαίτερης μνείας το γεγονός ότι ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας συγκαταλέγεται παγκοσμίως μεταξύ των τριών πρώτων καρκίνων που αφορούν σε γυναίκες νεότερες των 45 ετών, με ό,τι αυτό συνεπάγεται από πλευράς γονιμότητας, οικογενειακής και κοινωνικής ζωής, ψυχολογικών και οικονομικών επιπτώσεων.
Η εφαρμογή, κυρίως στις αναπτυγμένες χώρες, από 60ετίας περίπου του γνωστού τεστ Παπανικολάου ενώ ελάττωσε στην αρχή σημαντικά την επίπτωση και θνησιμότητα από αυτή τη νόσο, τις τελευταίες 2-3 δεκαετίες δεν κατόρθωσε να βελτιώσει περαιτέρω την κατάσταση, με αποτέλεσμα ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας να συνεχίζει σήμερα να αποτελεί μία από τις πιο συχνές κακοήθεις νόσους της γυναίκας, με υψηλότατο νοσολογικό, οικονομικό, ψυχολογικό και κοινωνικό φορτίο, ιδιαίτερα στις χώρες με μέσο ή χαμηλό δείκτη ανάπτυξης (Human Development Index – HDI). Το γεγονός αυτό είναι αποτέλεσμα κυρίως τόσο της πλημμελούς κάλυψης του γυναικείου πληθυσμού με τεστ Παπανικολάου σε παγκόσμιο επίπεδο, όσο και της περιορισμένης ευαισθησίας της ίδιας της μεθόδου. Ιδιαίτερα όσον αφορά στην Ελλάδα, τα ποσοστά θνησιμότητας από καρκίνο του τραχήλου της μήτρας δεν ελαττώθηκαν ουσιαστικά κατά τη διάρκεια των τελευταίων 30 ετών – σε αντίθεση με τα αντίστοιχα ποσοστά στις περισσότερες Ευρωπαϊκές χώρες -, εμφανίζονται δε τελευταία ανοδικές τάσεις, τόσο στην επίπτωση όσο και στην θνησιμότητα από την νόσο αυτή.3-5
Εν όψει αυτής της κατάστασης, ήταν καταλυτική η σημασία της ανακάλυψης της ομάδας του Καθηγητού H. zur Hausen την δεκαετία του ’70 – για την οποία έλαβε αυτός το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής το 2008 – ότι η γενεσιουργός αιτία της καρκινογένεσης στα κύτταρα του τραχήλου της μήτρας είναι ο ιός των ανθρωπίνων θηλωμάτων (Human Papilloma Virus – HPV).6 Η μόλυνση από τον ιό αυτό θεωρείται η απαραίτητη προϋπόθεση για την ανάπτυξη καρκίνου στον τράχηλο της μήτρας, τουλάχιστον στο 99,7% των περιπτώσεων.7
Με βάση τη νέα αυτή γνώση, η σύγχρονη βιοτεχνολογία κατόρθωσε κατά τα τελευταία 20 περίπου χρόνια να πραγματοποιήσει δύο σημαντικότατα βήματα στον τομέα της πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης του καρκίνου του τραχήλου: α. τη δημιουργία ενός εμβολίου εναντίον της HPV-μόλυνσης, του πρώτου εμβολίου εναντίον καρκίνου και β. την ανάπτυξη ενός μοριακού test (“HPV DNA test”), του πρώτου μοριακού τεστ για μαζικό πληθυσμιακό έλεγχο, με το οποίο ανιχνεύεται το ιικό DNA στα κύτταρα του τραχήλου της μήτρας. Η συνδυασμένη εφαρμογή και των δύο αυτών μεθόδων πρωτογενούς και δευτερογενούς πρόληψης αντίστοιχα, αποδεικνύεται ότι είναι σε θέση ελαττώνοντας σημαντικότατα τον επιπολασμό του ιού στον τράχηλο της μήτρας να ελαττώσει ή και να εξαλείψει την επίπτωση και την θνησιμότητα του καρκίνου του τραχήλου.
Ως προς την πρωτογενή πρόληψη, υπάρχουν σαφείς ενδείξεις ότι ο εμβολιασμός με το νέο 9δύναμο εμβόλιο κοριτσιών, αλλά και γυναικών μη φορέων, μπορεί να προσφέρει πλήρη προστασία από την μόλυνση με τους 7 πλέον ογκογόνους τύπους του HPV, οι οποίοι είναι υπεύθυνοι για το ~90% των περιπτώσεων καρκίνου στον τράχηλο της μήτρας.8,9 Κατά την εφαρμογή, μέχρι σήμερα, πέραν των 300.000.000 δόσεων HPV-εμβολίων παγκοσμίως, τα HPV εμβόλια αποδείχθηκαν ασφαλή, χωρίς αιτιολογικά σχετιζόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. O Π.Ο.Υ. συστήνει την χορήγηση του HPV εμβολίου κατά προτεραιότητα σε κορίτσια 9-13 ετών και, ήδη, πάνω από 100 χώρες έχουν εντάξει στα εθνικά εμβολιαστικά τους προγράμματα τον HPV εμβολιασμό.10-11
Η δευτερογενής πρόληψη του καρκίνου τραχήλου μήτρας βασίζεται στον προσυμπτωματικό έλεγχο των γυναικών (screening), με σκοπό την ανίχνευση και θεραπεία προκαρκινικών αλλοιώσεων ή διηθητικού καρκίνου σε στάδιο που είναι δυνατή η θεραπευτική του αντιμετώπιση. Τόσο οι εμβολιασμένες έναντι του HPV γυναίκες, όσο και οι γυναίκες που έχουν ήδη μολυνθεί από ογκογόνους τύπους του HPV, πρέπει να υποβάλλονται σε προσυμπτωματικό έλεγχο, διότι το εμβόλιο δεν προστατεύει ούτε από όλους τους ογκογόνους τύπους του ιού, ούτε από ήδη υπάρχουσα λοίμωξη.
Ως προς τη μέθοδο προληπτικού ελέγχου των γυναικών στο πλαίσιο ενός Εθνικού Προγράμματος Προσυμπτωματικού Ελέγχου – το οποίο θεωρείται απαραίτητη προϋπόθεση για την επιτυχή εφαρμογή των προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου σε όλες σχεδόν τις ανεπτυγμένες χώρες -, υπάρχει σήμερα σαφής και επαρκέστατη τεκμηρίωση ως προς την αναγκαιότητα αντικατάστασης της κυτταρολογικής εξέτασης (τεστ Παπανικολάου) από την μοριακή εξέταση του HPV (HPV DNA test). Πολυάριθμες μελέτες σε εθνικό και διεθνές επίπεδο σε εκατομμύρια γυναικών απέδειξαν ότι η μοριακή μέθοδος ανίχνευσης της παρουσίας ογκογόνων τύπων του ιού σε κολποτραχηλικά δείγματα (HPV DNA test) έχει μεγαλύτερη ευαισθησία (95-100% versus 53-75%) από τον εντοπισμό σε κυτταρολογικά κολποτραχηλικά επιχρίσματα μορφολογικά αλλοιωμένων κυττάρων (τεστ Παπανικολάου), δηλ. ανιχνεύει πολύ πιο έγκαιρα περισσότερες γυναίκες με προκαρκινικές αλλοιώσεις στον τράχηλο, σε σύγκριση με το τεστ Παπανικολάου.12-14 Ως αποτέλεσμα, το HPV DNA test προσφέρει μεγαλύτερη (διπλάσια) μακροχρόνια προστασία από την εμφάνιση καρκίνου στον τράχηλο, συγκριτικά με το τεστ Παπανικολάου.12 Τόσο ευρωπαϊκές όσο και αμερικανικές μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν ότι η προσθήκη του τεστ Παπανικολάου στο HPV DNA test (διττή μέθοδος, αναφερόμενη ως Co-testing) προσφέρει, συγκρινόμενης με το HPV DNA testing μόνο του, ελάχιστες επιπλέον αναγνωριζόμενες περιπτώσεις (5/1.000.000), επιφέροντας όμως δυσανάλογα μεγάλο κόστος και ελαττώνοντας έτσι σημαντικά την οικονομική αποδοτικότητα (cost-effectiveness) της μεθόδου.13-14 Παράλληλα, δεν επιβεβαιώθηκε η άποψη ότι με την εφαρμογή μόνο του HPV DNA testing κινδυνεύει κανείς να μην ανιχνεύσει σημαντικό αριθμό γυναικών με θεραπεύσιμο καρκίνο τραχήλου.14
Σύμφωνα με τις συστάσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας,15 όπως και της Ευρωπαϊκής Επιτροπής,16 το καθιερωμένο μέχρι σήμερα τεστ Παπανικολάου για τον προληπτικό έλεγχο των γυναικών προτείνεται να αντικατασταθεί από το HPV DNA test για την ανίχνευση των ογκογόνων τύπων του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων, λόγω μεγαλύτερης αποτελεσματικότητας του δευτέρου. Οι οδηγίες της Ευρωπαϊκής Επιτροπής τονίζουν, μάλιστα, ότι η αλλαγή αυτή πρέπει να συντελεστεί στο πλαίσιο οργανωμένων Εθνικών Προγραμμάτων Προσυμπτωματικού Ελέγχου και σημειώνουν ότι πρέπει να αποφευχθεί η ταυτόχρονη διενέργεια και τεστ Παπανικολάου και HPV testing.16 Η Ολλανδία, είναι η πρώτη ευρωπαϊκή χώρα που άλλαξε από την αρχή του 2017 το εθνικό της πρόγραμμα πρόληψης του τραχηλικού καρκίνου και το βασίζει πλέον στη διενέργεια του HPV DNA test ανά 5-10 έτη, παράλληλα με HPV-εμβολιασμό. Ακολούθησαν η Αυστραλία, Νέα Ζηλανδία, Τουρκία, Μεξικό, Μεγ. Βρετανία, Σουηδία, Ιταλία, Νορβηγία, Φινλανδία, Χιλή, Αργεντινή, κ.ά.17 ενώ από το 2018 θεωρείται αποδεκτή και πρόσφατα (2020) προτιμητέα και στις ΗΠΑ η διενέργεια μόνο του HPV DNA testing ως μεθόδου προσυμπτωματικού ελέγχου των γυναικών για την πρόληψη του τραχηλικού καρκίνου.18,19 Τελευταία, απεδείχθη ότι η λήψη κολποτραχηλικού υλικού από την ίδια την γυναίκα (αυτοδειγματοληψία – self-sampling) με σκοπό τη διενέργεια HPV DNA testing προσφέρει εξίσου αξιόπιστα αποτελέσματα με αυτή που διενεργεί ο επαγγελματίας υγείας.17 Ως εκ τούτου, η αυτοδειγματοληψία του κολποτραχηλικού εκκρίματος για HPV DNA test είναι μια ενδιαφέρουσα προοπτική για χώρες, στις οποίες για διάφορους λόγους η συμμετοχή του γυναικείου πληθυσμού στο Εθνικό Πρόγραμμα Προσυμπτωματικού Ελέγχου είναι περιορισμένη σε μικρό ή πολύ μεγάλο βαθμό.20 Η περαιτέρω διαλογή (triage) των HPV-θετικών γυναικών με ειδικούς μοριακούς βιοδείκτες για τον πλέον ακριβή εντοπισμό των γυναικών με προκαρκινικές ή καρκινικές αλλοιώσεις θα προσφέρει τη δυνατότητα έγκαιρης διάγνωσης και ενδεδειγμένης θεραπείας μόνο σ’ αυτές, χωρίς περιττές επιπλέον εξετάσεις σε γυναίκες με μικρό κίνδυνο. Τέλος, η τεκμηριωμένη δυνατότητα επιμήκυνσης των μεσοδιαστημάτων ελέγχου με το HPV DNA test (π.χ. κάθε 5 χρόνια, ή και περισσότερο) έχει ως αποτέλεσμα όχι μόνο μικρότερη επιβάρυνση των γυναικών αλλά σαφώς και χαμηλότερο κόστος, σε σχέση με την εφαρμογή του τεστ Παπανικολάου.
Με βάση τα παραπάνω, οι προοπτικές που διανοίγονται για την πρωτογενή και δευτερογενή πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας είναι εξαιρετικά ευοίωνες. Η ενίσχυση της εφαρμογής κατά το προσεχές μέλλον του συνδυασμού του HPV εμβολιασμού από μικρή ηλικία, με τη διεξαγωγή από την ηλικία των 25 ή 30 ετών και ανά 5ετία μέχρι την ηλικία των 65 ετών του HPV DNA testing – συμπεριλαμβανομένης και της εναλλακτικής μεθόδου της αυτοδειγματοληψίας – έχει τη δυναμική να εξαλείψει τον καρκίνο του τραχήλου κατά τις επόμενες δεκαετίες. Αυτός είναι και ο λόγος, για τον οποίο ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (Π.Ο.Υ.) απηύθυνε το 2018 έκκληση για δράση στην παγκόσμια κοινότητα με σκοπό την εξάλειψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας ως προβλήματος δημόσιας υγείας σε όλες τις χώρες της υφηλίου, ανεξαρτήτως HDI, και εγκαινίασε τον Νοέμβριο 2020 μια Παγκόσμια Στρατηγική για την Εξάλειψη του Καρκίνου Τραχήλου ως Προβλήματος Δημόσιας Υγείας με τους εξής στόχους για την περίοδο 2020-2030:
α. το 90% των κοριτσιών μέχρι 15 ετών θα πρέπει να έχουν εμβολιαστεί πλήρως,
β. το 70% των γυναικών θα πρέπει να εξετασθούν προληπτικά με υψηλής ακρίβειας δοκιμασία (HPV testing) σε ηλικία 35 και 45 ετών και
γ. το 90% των γυναικών με προκαρκινικές αλλοιώσεις ή καρκίνο τραχήλου θα πρέπει να τύχουν ενδεδειγμένης θεραπευτικής αντιμετώπισης και παρηγορητικής φροντίδας.21-23
Σύμφωνα με τους υπολογισμούς, εάν υιοθετηθεί και εφαρμοσθεί αυτή η στρατηγική (90/70/90) από τα κράτη μέλη του Π.Ο.Υ. ο καρκίνος τραχήλου μήτρας θα μπορέσει να εξαλειφθεί σε χώρες με υψηλό εισόδημα μέχρι το 2040 και παγκοσμίως εντός του προσεχούς αιώνα (δηλ. μέχρι το 2120), γεγονός το οποίο θα αποτελεί μια εκπληκτική επιτυχία για την υγεία των γυναικών. Ειδικότερα υπολογίστηκε ότι η εφαρμογή της στρατηγικής αυτής σε 78 χώρες χαμηλού και μετρίου εισοδήματος, όπου η νόσος αποτελεί το κύριο, τεράστιο πρόβλημα υγείας των γυναικών, θα ελαττώσει την επίπτωση της νόσου κατά 97% και θα αποτρέψει περισσότερες από 74 εκατομμύρια περιπτώσεις καρκίνου τραχήλου στη διάρκεια του αιώνα. Παράλληλα, υπολογίστηκε ότι η εφαρμογή της τριπλής στρατηγικής, που αναφέρθηκε, θα μπορούσε να ελαττώσει την θνησιμότητα το έτος 2030 κατά 34,2%, αποτρέποντας ήδη 300.000 θανάτους, το έτος 2070 κατά 92,3%, αποτρέποντας 14,6 εκατομμύρια θανάτους και το έτος 2120 κατά 98,6%, αποτρέποντας 62,6 εκατομμύρια θανάτους γυναικών.24,25 Είναι σημαντικό, βέβαια, να τονισθεί, όπως επισημαίνουν και οι επικεφαλής του Π.Ο.Υ., ότι αυτοί οι στόχοι μπορούν να γίνουν πραγματικότητα μόνο με ουσιαστική διεθνή οικονομική στήριξη και πολιτική βούληση.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Ferlay J, Colombet M, Soerjomataram I. Estimating the global cancer incidence and mortality in 2018: GLOBOCAN sources and methods. Int J Cancer. 2019;144:1941–1953
2. Arbyn Μ, Weiderpass Ε, Bruni L, de Sanjosé S et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob Health. 2020 Feb; 8(2): e191–e203. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30482-6.
3. WHO, Profile of health and well-being, Greece, WHO European Region and EU15, 1980-2011.
4. Pavlidou E, Zafrakas M, Papadakis N, et al. Cervical, Uterine Corpus, and Ovarian Cancer Mortality in Greece During 1980 to 2005; A Trend Analysis. Int J Gynecol Cancer 2010;20: 482-487.
5. Globocan 2012 v1.0. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer Base No 11. Lyon, France. International Agency for Research on Cancer 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, assessed on 22/March/2016.
6. zur Hausen, H. (1977). “Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas.” Curr Top Microbiol Immunol 78: 1-30.
7. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189:12–19.
8. Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin-Hirsch PP. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5.
9. Drolet M, Bénard É, Pérez N. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019;394:497–509.
10. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, October 2014. Weekly Epidemiol Rec 2014;89:465–91. 11. Nature Index Cancer 2020, Nature 580, S2-S4 (2020) doi: 10.1038/d41586-020-01036-x.
12. Arbyn M, Ronco G, Anttila A, et al. Evidence regarding human papillomavirus testing in secondary prevention of cervical cancer. Vaccine 2012;30 Suppl 5:F88-99. Review. Erratum in: Vaccine. 2013;31(52):6266.
13. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014;383(9916):524-32. Erratum in: Lancet 2015;386(10002):1446.
14. Schiffman M, Kinney WK, Cheung LC, et al. Relative Performance of HPV and Cytology Components of Cotesting in Cervical Screening. J Natl Cancer Inst 2018;110(5):501508.
15. World Health Organization (WHO) website: New guidelines for the screening and treatment of cervical cancer page. https://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/guidelines/en/ (Accessed April 4, 2019).
16. von Karsa L, Arbyn M, de Vuyst H et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening.Summary of the supplements on HPV screening and vaccination. Papillomavirus Research 2015; 1:22-31.
17. Arbyn M, Smith SB, Temin S, Sultana F, Castle P. Detecting cervical precancer and reaching underscreened women by using HPV testing on self samples: updated meta-analyses. BMJ. 2018;363
18. USPSTF Final Recommendation Statement, Cervical Cancer: Screening, August 21, 2018.
19. Fontham ETH, Wolf AMD, Church TR, et al. Cervical Cancer Screening for Individuals at Average Risk: 2020 Guideline Update from the American Cancer Society. CA Cancer J Clin. 2020. https://doi.org/10.3322/caac.21628.
20. Holme F, Jeronimo J, Maldonado F, et al. and the Scale-Up project team Introduction of HPV testing for cervical cancer screening in Central America: The Scale-Up project. Preventive Medicine 135 (2020) 10606.
21. WHO Director-General Calls for All Countries to Take Action to Help End the Suffering Caused by Cervical Cancer. [(accessed on 10 February 2020)]; Available online: https://www.who.int/reproductivehealth/call-to-action-elimination-cervical-cancer/en/
22. WHO: Global Strategy Towards Eliminating Cervical Cancer as a Public Health Problem. WHO; Geneva, Switzerland:201.9.
23. Manjulika Das, WHO launches strategy to accelerate elimination of cervical cancer. Lancet Oncol 2020, published November 26, DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30729-4.
24. Brisson M, Kim JJ, Canfell K, et al. Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet 2020; published online Jan 30. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(20)30068-4.
25. Canfell K, Kim JJ, Brisson M, et al. Mortality impact of achieving WHO cervical cancer elimination targets: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet 2020; published online January 30, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30157-4.].
Θ. Αγοραστός
Καθηγητής Μαιευτικής-Γυναικολογίας ΑΠΘ
Πρόεδρος της Ελληνικής HPV Εταιρείας
